mRNA疫苗热潮背后，华大智造用空间多组学“接住”肿瘤免疫热潮

—— 为什么有的黑色素瘤对免疫治疗无效？答案藏在肿瘤微环境的“空间布局”里

近日，Moderna 与默沙东联合宣布，针对黑色素瘤的个体化 mRNA 癌症疫苗在 III 期临床试验中取得突破性进展。这是个体化新抗原疗法历史上的重要里程碑，“精准医疗”也随之再次成为公众关注的话题。

但每一支个体化疫苗的起点，都藏在一道看似枯燥的工序里：对患者的肿瘤样本进行测序、寻找突变、筛选新抗原、设计 mRNA。没有这一步，一切治疗都无从谈起。

问题在于，测序只是拿到了一本“零件清单”。为什么同样是黑色素瘤，有的患者对免疫治疗响应良好，有的却几乎无效？答案，可能藏在肿瘤组织的“空间布局”里。德国两家大学医院的研究团队，正试图用空间多组学技术回答这个问题——这也是华大智造（688114.SH）DCSP 多组学工具切入的战场。

解读肿瘤，先要知道细胞“住在哪里”

理解黑色素瘤，光知道肿瘤里有哪些细胞远远不够，你还得知道它们“住在哪里”、邻居是谁。

这正是空间生物学的核心命题。这门新兴学科利用空间转录组学等空间分辨技术，与单细胞测序结合，把肿瘤看作一个有功能微环境、空间高度有序的“生态系统”来研究——而不是一堆孤立细胞的简单集合。

德国马格德堡大学附属医院和石荷州大学附属医院的研究团队，正在开展一项黑色素瘤空间图谱研究：用Stereo-seq 空间转录组学技术，配合单细胞 RNA 测序，解码肿瘤微环境的“空间布局”。

在马格德堡大学附属医院 Thomas Tüting 教授看来，仅靠肿瘤细胞本身，永远无法全面理解它的行为：“必须把它放回周围的生物学环境中去解读。”

这背后，是肿瘤学的一次范式转变：肿瘤行为越来越被理解为“空间语境”与“功能互动”共同作用的产物，而非孤立的基因突变。将空间转录组学与单细胞分析结合，科学家得以从系统层面追问：肿瘤异质性从何而来？免疫耐药如何发生？治疗为什么会失败？

一份来自样本库的“肿瘤地图工程”

这项研究的基石，是马格德堡医院的黑色素瘤生物样本库——一个覆盖不同疾病分期和治疗条件、临床信息完整的资源库。

依托这一资源，研究团队整合了约 50 个基于 STOmics 平台的空间转录组数据集，以及相匹配的单细胞 RNA 测序数据，样本同时覆盖人黑色素瘤与互补的小鼠模型。这种“人鼠结合”的设计，既支持跨物种验证，也保留了转化医学的相关性。

空间转录组学的独特之处在于：它能在保留组织原始空间结构的同时测量基因表达——相当于给每一个基因“标上位置”。肿瘤区域、免疫浸润模式、间质区室、血管结构，都能在组织切片上一一定位。

这正是临床问题最需要的信息。石荷州大学附属医院的 Andreas Braun 教授打了个比方：肿瘤里的内皮细胞就像“高速公路”，它们决定了免疫细胞能不能顺利进入肿瘤。血管结构和内皮信号通路的差异，或许正是“有些黑色素瘤对免疫治疗响应良好、另一些却呈现‘免疫排斥’状态”的关键线索。

Braun 教授把这项工作的目标说得非常直白：“在转录组层面达到单细胞分辨率，并把信息锚定在空间结构里——搞清楚这些细胞在做什么、如何交流，以及是什么驱使免疫细胞进入肿瘤，或者被挡在门外。”

为什么“位置”这么重要

空间背景，正在成为现代癌症生物学的一条核心原则。

Tüting 教授反复强调一个概念：细胞功能并非孤立形成，而是在与周围微环境的持续互动中被塑造。所谓“细胞邻域”或“组织微生态位”，指的就是这种相互塑造的关系。

在黑色素瘤中，这一点尤为关键：肿瘤的进展不仅受基因变异驱动，还受组织结构的动态重塑影响。免疫细胞分布、血管可及性、间质组织状态——这些因素的差异，可能决定抗肿瘤免疫是被有效激活，还是被“关”在肿瘤微环境的牢笼里。

即便是同一起源的细胞，也可能因所处位置不同而呈现截然不同的功能状态。肿瘤行为受“空间排布”制约的程度，不亚于受“分子身份”的制约。

STOmics Stereo-seq 技术的价值正在于此：它能在完整组织切片上进行高分辨率基因表达定位，保留下组织解离和传统单细胞流程中常常丢失的空间关系。

华大智造高级产品经理 Jia Hui Khoo 博士补充道，看到基因在哪里表达只是第一步：“要真正理解组织功能，还需要把空间转录组信息与蛋白质的活性和定位整合起来解读。”

一张从基因到蛋白质的完整拼图

这正是华大智造 DCSP 多组学工具的设计初衷：把基因组学、细胞组学、空间组学与蛋白质组学数据整合进统一的工作流程，让研究者以更高的分子和空间分辨率观察肿瘤生物学。

在这项研究中，Stereo-seq 完成了黑色素瘤组织的空间分辨全转录组分析，帮助识别免疫景观、肿瘤侵袭前沿和缺氧微环境；由于平台非靶向、可跨物种应用，研究团队无需重新设计靶向基因 panel，即可同时分析人和小鼠样本。

单细胞测序进一步刻画了细胞的类型与功能状态；蛋白质组学的加入，则在 RNA 表达与蛋白丰度不完全一致的情况下，提供了额外的生物学线索。研究团队还在探索与多重免疫荧光技术结合，进一步解析肿瘤微环境中内皮细胞和免疫细胞群的特征。

Jia Hui Khoo 博士认为，把这些技术放进同一个“生态系统”，有助于减少跨工作流程的技术变异性，支撑更稳定、可规模化的转化研究。由此生成的高维数据集，也比传统方法更完整地捕捉了肿瘤的复杂性——既有深度，也有“上下文”。

距离“更好地治疗患者”，还有多远

空间生物学与多组学的融合，正在深刻改变肿瘤学研究的方式。肿瘤不再是静态的分子实体，而被视为动态的、具有空间组织的生态系统。

诚然，这些方法在计算层面仍面临不小的挑战，但它们已经为理解肿瘤异质性、免疫逃逸和治疗应答打开了新的窗口。随着技术日趋成熟，生物标志物发现、患者分层，乃至面向不同群体的精准治疗开发，都有望随之加速。

正如 Andreas Braun 教授所言，研究的初心始终朴素：“说到底，我们研究癌症，最终是为了将来更好地治疗患者。”

空间生物学的价值也正在于此——把分子信息放回组织原本的空间结构中理解，让“精准医疗”从口号，一步步变成更多患者实实在在的治疗方案。

本文来源：财经报道网