AK112在CRC的进展将有望再造一个康方

$康方生物(09926)$ $Summit Therapeutics(SMMT)$

公司年报其实最大的亮点在于公司宣布正式启动了依沃西单抗在CRC的三期注册临床试验，这个是一个非常重大的里程碑事件，我们认为这将再造一个康方！

一、结直肠的分型及其标准疗法

结直肠癌从发病人数而言是全球第三大瘤种，仅次于肺癌和乳腺癌，但造成的死亡人数是全球第二大瘤种，仅次于肺癌。

结直肠癌分型主要是微卫星不稳定（MSI-H/dMMR）和微卫星稳定型(MSS/pMMR)，前者一般占比10%左右，而后者一般占90%，具体来说早期患者微卫星不稳定占比高一些，3期患者中MSI-H占比大概15%左右，四期患者，微卫星不稳定的患者占比仅有5%左右！也就是在早期结直肠癌患者中，MSS型占比85%左右，而四期患者占比达到95%左右！

在免疫疗法出来之前，转移性结直肠癌的治疗对于MSI-H和MSS区别不大，都是一线贝伐珠（VEGF）+化疗或者RAS野生型使用西妥昔（EGFR）+化疗，野生型两者互为一二线

但免疫疗法之后，转移性MSI-H结直肠癌的一线标准疗法就是使用PD1单抗！

主要基于KEYNOTE-177 研究，详细数据如下：研究共纳入 307 例既往未经治疗的 MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌患者，按 1:1 的比例随机分配。

总体人群总生存期（OS）：帕博利珠单抗组的中位 OS 高达 77.5 个月，化疗组为 36.7 个月，5 年 OS 率分别为 54.8% 和 44.2%。无进展生存期（PFS）：帕博利珠单抗组的中位 PFS 为 16.5 个月，化疗组为 8.2 个月。缓解持续时间（DoR）：帕博利珠单抗组的中位 DoR 高达 75.4 个月，化疗组为 10.6 个月，。完全缓解（CR）和部分缓解（PR）率：K药组45%/13%，而化疗组为33%/4%。

但是对于MSS结直肠癌，PD1单抗单药效果很差！很多尝试都以失败告终。所以目前MSS结直肠癌基本上还是以VEGF+化疗/EGFR+化疗为主。RAS疗法刚刚兴起，目前也只是在占比1-2%的KRAS G12C有所突破。至于为什么PD1对于MSI-H和MSS结直肠癌的疗效差别如此之大，相关的文献汗牛充栋，有兴趣的可以豆包一下，我就不赘述了。

二、免疫疗法对MSS结直肠癌疗效不佳的原因

其实PD1对于MSS结直肠癌也不是毫无作用，只是因为MSS结直肠癌PDL1表达阳性的比例只有大概20-30%，但VEGF表达阳性的比例高达60%-70%，而且结直肠癌对VEGF非常敏感，贝伐珠对结直肠的疗效加成远好于肺癌，因此对于一线治疗，某种意义上VEGF的必不可少的，关键是PD1能增加多少疗效加成而已。

因此，BMS也曾做过尝试，CheckMate 9X8 研究，一项评估纳武利尤单抗联合标准一线治疗用于转移性结直肠癌的 Ⅱ 期研究。 195 例患者入组，其中 68 例进入 SoC 组（标准疗法，贝伐珠+化疗），127 例进入 nivo+SoC 组。

其试验结果显示加入PD1后，能够提升ORR、DOR：nivo+SoC 组的 ORR 从 SoC 组的 46% 提高到 60%，优势比为 1.72（95% CI 0.96-3.10）；SoC 组的中位 DOR 为 9.3（7.5-11.3）个月，nivo+SoC 组为 12.9（9.0-13.1）个月。

虽然中位PFS没有达到统计学显著水平且中位PFS均为11.9个月，但是两者的风险比为 0.81（95% CI 0.53-1.23；p=0.30），15 个月时，SoC 组和 nivo+SoC 组的 PFS 率分别为 21.5% 和 45%。显示在PFS上也能带来相对比较明显的疗效提升，预计进一步加大样本量也有可能能够做出统计学优势。

但是OS就扑街了：OS两者完全没有统计学优势，甚至中位OS前者31.77个月，后者30.52个月，OS还有所缩短。

看到这里，大家一定想到了什么，对的，那就是著名的可乐组合的系列失利，同样的ORR提升，PFS改善，但OS没有获益！

其原因看看不良反应就知道了：nivo+SoC 组 3 级或 4 级不良事件发生率从 SoC 组的 48% 增加到 75%，因治疗相关不良事件导致停药的发生率从 10% 增加到 25%。

可见，PD1对MSS结直肠癌虽然疗效不是那么显著，但整体还是有一定疗效的，比如15个月PFS率显著上升，ORR提升了近14%，DOR也延长了3.6个月，但同样遭遇了类似可乐组合的高毒性副作用，最后导致类似可乐组合的OS反而有所缩短。

整体上来说，占结直肠癌绝大多数的MSS患者并没有受益于免疫治疗，目前其一线标准疗法还是贝伐珠单抗+化疗，大概PFS12个月左右，OS大概20多个月。

三、AK112对MSS结直肠治疗的破局

直到AK112的出现，给MSS结直肠的免疫治疗带来是曙光！

我们知道AK112最大的亮点在于将PD1和VEGF组成双抗连接到一个分子上，除了两个靶点分别的作用，还能起到一个双向靶向富集的作用，在降低两个靶点脱靶效应并减少毒副作用的同时，能够进一步提升疗效：公司曾做过研究：在VEGF存在下，AK112与PD-1的结合亲和力在增加了18倍；在PD-1存在下，VGEF的结合亲和力增加了四倍！
我们需要注意的是一个是18倍，一个是4倍，这也意味着AK112对于VEGF有效的肿瘤带来的免疫加成效应，有可能超过PD1有效的肿瘤带来的抗血管生成效应！而且免疫疗法对OS的加成往往会好于VEGF，也就是如果副作用可控的情况下，免疫疗法带来的PFS的改善会带来更大的OS改善。

其实之前公司在2024年ESMO公布的三阴乳腺癌也能够说明这一点：AK112联合化疗的ORR远高于历史上的任何疗法，比如化疗ORR也就40%左右，PDL1阳性的患者K药联合化疗也就上升到53%，而AK112接近80%的ORR；需要注意的是PFS的数据尚不成熟，在这种临床试验中，一般随着时间的推移，PFS会有进一步的提升！即使如此，在K药效果不佳的CPS<1的人群中，AK112的PFS也与K药CPS>10的人群相当！虽然跨试验对比只能做个参考，但是K药在CPS<1的人群中基本无效！公司也已经开启了AK112对三阴乳腺癌的注册临床！从这个数据来看，AK112对于VEGF敏感型肿瘤的免疫加成作用非常之大！

而公司在2024年ESMO会议公布了针对微卫星稳定型结直肠癌的初步数据。

依沃西联合FOLFOXIRI方案：

ORR达81.8%，DCR为100%。中位随访9个月时，mPFS尚未达到，9个月PFS为81.4%。

AK112对MSS结直肠的临床数据，无论是ORR，还是PFS均远高于历史的任何临床试验！

虽然现在公布的还是小样本数据，但是从康方之前一贯的情况看，其早期数据的临床质量非常高，在进入临床后期后数据的一致性非常强！从二期临床数据看，9个月的PFS率超过80%，如果按照历史经验看（患者异质性导致疾病进展一般呈现线性规则），我们认为其最终的PFS将达到15-20个月，这代表AK112在这个适应症中的平均用药时间将非常长！

四、AK112对MSS结直肠的市场空间测算

CRC按临床分期可以分为1/2/3/4期患者，其中1期2期患者不存在转移，但2期患者浸润到浆膜或腹膜层，3期患者存在一个或多个淋巴转移，而4期患者则存在远处转移，其中大多数（80%左右）存在肝转移。

一般而言，1期患者可能不需要额外进行辅助治疗，但2期以上，尤其是3期的患者需要辅助治疗，而且从免疫疗法如K药等获批的适应症来看，一般PD1对转移性癌症有效的适应症一般对其辅助和新辅助也有疗效。为了保守起见，我们假设3期和4期的患者需要用药，暂时不算入1期和2期的患者，来测算以AK112为代表的PD1/VEGF的市场空间。

我们认为CRC的市场空间不低于NSCLC，其核心首先在于CRC发病率很高，国内达到NSCLC50%左右，海外更是达到CRC的70%；其次在于预计AK112的在CRC的用药时间会远高于PD1在NSCLC的用药时间，AK112在CRC的PFS（一般疾病进展后换药）预计将达到15-20个月，而K药等PD1在NSCLC的平均用药时间估计也就6-8个月，两方面综合，预计AK112在CRC的市场空间将达到甚至超过K药等PD1在NSCLC的市场空间！

4.1 中国地区

2023年中国结直肠癌患者高达51.7万，83%左右的患者在发现时就已经是晚期，其中一半左右存在远处转移。

如果以18个月的平均用药时间，85%的MSS比例，83%的晚期率，渗透率70%，每年用药费用10万，那么国内MSS结直肠癌的市场空间，51.7*0.85*0.83*0.7*1.5*10，那么整体市场规模将达到350-400亿，如果渗透率下降到50%，康方占领50%的市场份额，那么康方的预计市场规模也将达到150亿左右！关键是这个适应症别的PD1都无效，完全没有竞争！仅仅这个适应症，就足够支撑康方目前的市场价值！

4.2 美国及其他发达国家

欧美发达国家结直肠的发病率远远高于中国，其原因可能是因为欧美国家蔬菜水果食用过少导致。CRC相对比肺癌更容易被更早发现，主要是容易出现便秘便血等肠道症状，家庭医生和体检更加普及使得国外的晚期率低于中国，一般而言，海外首诊的晚期率60%左右，其中出现局部转移的大概35%，远处转移的大概25%。一般而言，这两者都能够显著受益于AK112。当然，2期患者大概占比也有25%左右，这部分患者的术后辅助不排除AK112也有疗效（参照PD1的免疫疗法，其在转移性的4期患者有效的，在辅助和新辅一般也有效果），我们同样也只计入3期以上的患者。

美国：CRC 新发病例约 15 万左右，其中晚期率大概60%，晚期中MSS占比达到90%，渗透率70%，每年治疗费用 15 万美元，平均用药时间一年半，那么美国的市场将达到120亿美元以上。

欧盟和英国： CRC 新发病例约 30万人左右（欧洲大概50万，欧盟人口占60%推算），其中晚期率大概60%，晚期中MSS占比达到90%，渗透率70%，每年治疗费用 8万美元，平均用药时间一年半，则市场规模将达到130亿美元左右

其他发达国家：日本年发病人数达到16万，其他如加拿大、澳大利亚、韩国、新加坡等发达国家预计加起来超过5万，假设 CRC 新发病例约 20 万（估算），发病率、渗透率和治疗费用假设和欧盟医药，市场规模也可能达到美国的一半左右。

综合起来，其潜在市场规模国内将有望达到200亿以上，而欧美也有望达到300亿美元，基本上和现在PD1PDL1在肺癌的市场规模相当！也就说，康方AK112一旦在MSS结直肠取得革命性突破，那么其市场规模将相当于在目前仅反应NSCLC的基础上增加一倍，相当于再造一个康方！

申明：以上仅供学术探讨，概不作为股票推荐之所用！