押注JAK抑制剂与蛋白降解疗法，凌科药业能否突破未盈利困局？

近日，凌科药业（浙江）股份有限公司（以下简称“凌科药业”）向港交所递交了上市申请并披露招股书，拟香港主板IPO上市。联席保荐人为中信证券和建银国际。

来源：公司招股书

根据招股书介绍，凌科药业成立于2017年，是自身免疫及炎症疾病的创新差异化小分子抑制剂的领先开发商。公司4位创始为万昭奎博士、汪俊博士、Michael Lawrence Vazquez博士及陈龑先生，普遍拥有辉瑞、强生、默克等MNC和国内头部药企背景。

作为一家未盈利的初创企业，凌科药业布局JAK抑制剂和蛋白降解疗法两大“王炸级”潜力赛道。面对资本市场，公司将如何展现自己的研发和商业化实力？

押注新一代JAK抑制剂

根据招股书介绍，公司围绕Janus激酶－讯号转导及转录激活因子（JAK-STAT）的信号通路，建立了囊括9个产品14个适应症的研发管线。其中包括两款核心产品JAK抑制剂和一款关键产品TYK2抑制剂，囊括了JAK激酶家族的所有靶点。

来源：公司招股书

其中核心产品LNK01001是一款高选择性、有潜力成为同类最佳（BIC）的第二代JAK1抑制剂。据介绍，对比目前的第二代JAK1抑制剂，LNK01001呈现明显的JAK1抑制作用，对于JAK2/JAK3的选择性显著地高。

根据披露，LNK01001是目前商业化进展最快的产品。公司计划于2026年及2027年分别就特应性皮炎、类风湿关节炎和强直性脊椎炎适应症提交LNK01001的新药上市申请。并已与先声药业订立该产品在中国内地、香港、澳门及台湾地区的商业合作协议。此外，公司还计划于2026年下半年启动针对白蚀症适应症的II期临床试验。

另一款核心产品LNK01004为有潜力成为同类首创（FIC）的第三代软性泛JAK抑制剂，旨在实现低系统性暴露及组织限制性分布，从而确保最佳疗效及安全性。

公司计划分别于2026年和2027年启动两项II期临床试验和一项III期临床试验，目标为于2029年上半年提交LNK01004新药上市申请。

关键产品LNK01006是一款崭新、高选择性并可穿透中枢神经系统的别构TYK2抑制剂。据介绍，与传统JAK抑制剂直接在ATP结合位点竞争性结合的路径不同，LNK01006能与TYK2的伪激酶结构域相结合。此外，LNK01006可穿透中枢神经系统，使其不仅能在周边系统发挥作用，更能直接于脑部组织内，抑制异常的炎症讯号。

不过，该产品目前尚未进入临床，公司称计划于2026年上半年启动I期试验。

潜力赛道却面临安全性难题

据悉，JAK抑制剂因良好的疗效和可口服给药等优势，展现出极具潜力的应用前景。有数据显示，2024年选择性口服 JAK1 抑制剂乌帕替尼的全球销售额达到 59.71 亿美元，同比增长 50.4%，位列全球销售额排名26位。

另根据弗若斯特沙利文数据显示，全球JAK抑制剂市场由2019年的55亿美元增长至2024年的139亿美元，并预计将于2028年前达到256亿美元。中国市场JAK抑制剂市场规模已由2019年的人民币4亿元增长至2024年的人民币38亿元，并预计将于2028年前达到人民币171亿元。

来源：公司招股书

然而，由于小分子药不可避免的选择性特点，使JAK抑制剂的始终存在安全性问题，导致不少国家纷纷限制该类药物的使用。因此，JAK抑制剂当前多用于TNF抑制剂疗效不佳或不耐受的患者。

例如2021年，美国食药监局（FDA）对艾伯维的乌帕替尼、辉瑞的托法替尼、礼来的巴瑞替尼等几种主要JAK抑制剂使用新的安全警告和限制标签，并要求其明确标识患者在接受治疗后具有心脏安全和致癌风险。此外，这些药物相关的临床和上市申请也受到影响。

2022年，欧洲药监局（EMA）人类药物委员会（CHMP）通过只有在没有合适的替代治疗方法的情况下，才能将JAK药物用于65岁或以上、拥有重大心血管疾病风险、癌症风险以及长期吸烟的人群和患者。

不过，公司称其核心产品和LNK01006在过往临床试验和临床前研究中，均表现出良好安全性。其中LNK01001和LNK01004在大多数治疗期间不良事件为≤2级；LNK01006在人类脑源性细胞系中未表现细胞毒性，支持其整体良好的安全性特征。

布局行业前沿疗法能否成功？

研发创新方面，公司还积极布局了新一代蛋白降解疗法等平台技术。根据招股书介绍，凌科药业建立了创新的专有IsoNova蛋白降解平台，可提高靶点选择性并降低脱靶点效果，其后扩大可降解靶点范围，包括先前被认为不可成药的靶点。

据了解，人体内当前大约有85%-90%的靶点被业内认为是“不可成药”或“难成药”靶点。以激酶家族为例，有70%的激酶家族是难成药靶点，包括选择性差与易耐药突变是长期存在的研究难点。

而蛋白降解技术通过引导细胞内的E3泛素连接酶与特定致病蛋白相连接，诱导靶蛋白泛素化后，被细胞本身的蛋白酶体系统实现靶向降解，大大扩展了可成药靶点的边界。2020年自然-化学生物学创刊15周年的编辑评论称，靶向蛋白降解技术被认为是改变游戏规则的发现。

据介绍，目前公司已利用该平台开发了4种经认证作用机制并具临床价值潜力的创新候选产品，包括LNK009、LNK011、LNK013、LNK014。根据弗若斯特沙利文数据，凌科药业仅在短短几个月内发现了该等主要候选药物，远远超过了传统药物研发项目的典型时间（一般为18至24个月）。

同时，公司也表示将持续拓展专有的IsoNova蛋白降解平台，进一步释放蛋白降解技术靶向先前不可成药的蛋白方面的潜力。

但值得注意的是公司当前核心管理层的年龄已普遍较大。4位创始人平均年龄达58.75岁，其中首席科学官汪俊博士目前已69岁，执行副总裁Vazquez博士68岁。而2023年万昭奎博士在一次采访时表示，将密切关注PROTAC和分子胶等新技术。表明公司是近两年才开始布局蛋白降解疗法等技术。

因此，在普遍以“十年”为跨度的新药研发领域，公司或将要开始考虑如何传承其长期可持续的研发能力。

此外，公司过往经过多轮融资，并在资产负债表上产生大量赎回负债。

另根据赎回条款显示，若凌科药业未能于2026年12月31日前上市或获得收购批准；或未能于2027年12月31日前至少取得一条产品管线的新药上市许可，投资者有权要求公司赎回其投资并以原始投资本金8%的年利率计算单利。因此，无论从新药上市还是港股上市，凌科药业的任务已愈发紧迫。