跨越研发“死亡谷”：礼来阿尔茨海默病疗法获全票支持

21世纪经济报道记者韩利明 上海报道 

今日，美国FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNS）以11：0的投票结果，一致认定礼来的阿尔茨海默病（AD）新药Donanemab用于治疗早期症状性阿尔茨海默病患者的益处大于安全性风险。

Donanemab的研发负责人Dawn Brooks在接受采访时表示，“目前Donanemab已获得委员会的一致支持，公司期待FDA完成审查。”“虽然FDA没有义务跟随该委员会的建议，但通常会这么做。”路透社称，“此次投票为FDA就该疗法做出最终决定扫清了道路。”

上海市精神卫生中心老年精神科主任李霞向21世纪经济报道表示，“阿尔茨海默病的疾病负担重，叠加目前治疗手段非常有限，对于老龄化社会更是一个重大挑战。根据礼来披露的数据，Donanemab能够延缓阿尔茨海默病的发生和发展，让患者保持更长时间的相对好的、独立的状态，获益超过风险，这是FDA在衡量利弊后批准的原因。”

阿尔茨海默病是一种进行性、不可逆的神经退行性脑疾病，会导致患者智力障碍、精神异常、社会与生活功能丧失，严重影响患者的认知能力和正常生活。而阿尔茨海默病新药研发有着业界公认99.6%的最高失败率，被称为药物研发“死亡谷”，大量患者长期以来处于缺医少药的困境中。

“阿尔茨海默病的疾病进展，经历轻、中、重阶段，药物的使用并不能逆转疾病发展。对于阿尔茨海默病患者，关键在于早期筛查和诊断，通过早期干预，延缓发病时间。这也意味着患者在有生之年，发展成为重症、完全失去自主性的概率会变低。”李霞强调。

有望与仑卡奈单抗竞逐市场

Donanemab是礼来研发的一款单克隆抗体，可与阿尔茨海默病患者大脑中沉积的β淀粉样蛋白亚型N3pG结合，从而促进患者大脑中淀粉样蛋白斑块的清除，改善患者的症状和体征，延缓疾病进展。FDA曾数次推迟对Donanemab的审批决定。

2023年7月17日，礼来公布了TRAILBLAZER-ALZ 2的3期研究的完整结果，显示Donanemab显著减缓了早期症状性阿尔茨海默病患者的认知和功能下降。彼时礼来已向FDA提交传统批准申请，预计将于2023年年底采取监管行动。

2024年3月8日，礼来再次宣布FDA计划召开PCNS会议，讨论Donanemab的3期临床试验数据，进一步了解与评估Donanemab的安全性和有效性，包括Donanemab治疗患者的安全性结果以及该研究独特试验设计的疗效影响。FDA对Donanemab的上市批准预计推迟到2024年第一季度之后。

礼来公开资料显示，TRAILBLAZER-ALZ 2是一项3期、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估Donanemab在60-85岁、患有早期症状性阿尔茨海默病患者的安全性和有效性。该试验根据认知评估结合淀粉样斑块成像和正电子发射断层扫描（PET）成像的tau水平（疾病进展的预测生物标志物），招募了来自八个国家的1736名参与者。

临床结果显示，中低等tau组患者（n=1182）在接受Donanemab治疗后，分别显著改善患者iADRS（综合阿尔茨海默病评定量表）与CDR-SB（临床痴呆评定总和）指标达35%与36%。在所有淀粉样蛋白阳性的早期症状性AD患者中（n=1736），Donanemab治疗在iADRS上显著减缓了22%的下降速度，在CDR-SB上显著减缓了29%的下降速度。

“TRAILBLAZER-ALZ 2的结果支持礼来申请监管批准，以治疗淀粉样蛋白阳性早期症状性阿尔茨海默病患者（轻度认知障碍或轻度痴呆），无论其tau基线水平如何。”礼来曾公开表示。

但Donanemab的副作用同样不容忽视。临床数据显示，Donanemab治疗组中有36.8%的人出现淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA），ARIA通常表现为大脑某个或多个区域的暂时性肿胀或微出血，在某些情况下，这些可能是严重的，甚至是致命的。这也是此次PCNS特别关注的问题之一。

此次PCNS的积极投票结果，无疑为Donanemab的获批上市注入一剂强心针。该款药物或有望成为继卫材/渤健的同类抗体Leqembi（下称“仑卡奈单抗”）之后，第二个上市的此类药物。同时，21世纪经济报道记者也发现，国家药品监督管理局药品审评中心官网在2023年11月公示，Donanemab注射液已纳入优先审评品种名单。

市场需求大，创新药屈指可数

阿尔茨海默病引起的痴呆是最常见的痴呆形式，占所有病例的60%至80%。目前，全世界有超过5500万痴呆患者，预计到2050年，这一数字将增加到近1.39亿。全世界每年诊断出超过1000万例新的痴呆病例，这意味着每3.2秒就有一例新病例，社会和家庭的护理负担显著增加。

《中国阿尔茨海默病蓝皮书》（下称“《蓝皮书》”）显示，根据世界卫生组织的数据，2019年全球阿尔茨海默病及相关痴呆的费用为每年1.3万亿美元，预计2030年这一费用将增加到1.7万亿美元。而考虑照料等间接费用，则相关总成本将高达2.8万亿美元。

聚焦国内，流行病学调查指出我国60岁以上人口中有痴呆患者约1507万，其中阿尔茨海默病约983万人，另有MCI（轻度认知障碍）约3877万人，且阿尔茨海默病已成为我国第五大致死疾病，每年带来高达1677亿美元的疾病支出，给公共卫生系统带来了沉重的经济和社会负担。

千万量级的患者长期以来处于缺医少药的困境中，亟待创新药物研发上市。2023年7月6日，FDA批准仑卡奈单抗100 mg/mL注射液的补充生物制剂许可申请（sBLA）。仑卡奈单抗成为首款靶向β淀粉样蛋白的 AD 疗法，也是 20 年来 FDA 首次完全批准一款 AD 药物。

仑卡奈单抗的传统批准是基于卫材的大型全球Clarity AD临床试验的III期数据，与安慰剂相比，仑卡奈单抗治疗在18个月时减少了CDR-SB的临床下降27%。此外，由AD看护者评估的次要终点阿尔茨海默病协作研究组-轻度认知障碍-日常生活能力量表评分（ADCS MCI-ADL）显示出37%的显著统计学获益。

“模型模拟表明，仑卡奈单抗可以延缓疾病进展2.5-3.1年，并有可能帮助人们在更长的时间内保持在阿尔茨海默病的早期阶段。此外，它被证明可以维持生活质量并减少护理人员的负担（评分恶化减少23%～56%）。”卫材方面曾向媒体表示。

2024年1月9日，仑卡奈单抗（商品名：乐意保®）获国家药品监督管理局（NMPA）批准正式进入中国。5月23日，卫材披露仑卡奈单抗已顺利抵达上海浦东国际机场，正式登陆中国。售价方面，公开资料显示，仑卡奈单抗注射液上市后预计定价2508元，即一个60公斤体重的患者月均治疗费用约1.5万元，年治疗费用约18万元。

目前，仑卡奈单抗已在美国、日本、中国和韩国获得批准，并已在欧盟、澳大利亚、巴西、加拿大、新加坡和瑞士等国家和地区提交申请进行审查。随着仑卡奈单抗进入更多的市场，或将为企业持续带来回报。2024年1月1日至2024年3月31日，仑卡奈单抗的全球收入为28.3亿日元（审计前）。

研发难度大，非药物治疗为有效补充

“目前，阿尔茨海默病的一线治疗药物主要包括胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏）和美金刚这两类对症治疗的药物，通过改善脑内神经递质的功能，帮助患者改善记忆减退症状和其他认知变化。但这两类药物都无法阻止脑细胞的衰退和死亡，阿尔茨海默病仍会持续恶化。”太平洋证券研报曾指出。

“对于开发能够阻止或延缓AD疾病进展的治疗方法，业内专家抱有谨慎但乐观的态度。现在在研的药物治疗策略主要包括以β-淀粉样蛋白斑块为靶向的策略，阻止tau蛋白形成纤维缠结的策略，减少中枢炎症的策略以及激素替代治疗策略等。”上述研报分析。

由于发病机制尚不明确，阿尔茨海默病领域一直以来都是药物研发“黑洞”，能够进入最后赛道冲刺终点的药物寥寥无几。

美国药物生产与研发协会数据显示，全球累计在阿尔兹海默病研发投入超6000亿美元，失败的临床药物超过300种，研发失败率超99%。全球各大药企如强生、罗氏、默沙东都曾在这一领域折戟。

举例来看，2012年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumab的Ⅲ期临床试验宣告失败；2014年，瑞士制药巨头罗氏的单抗药物gantenerumab在大型III期也以失败告终；2017年，默沙东宣布停止开发AD药物BACE抑制剂verubecestat；2018年，强生宣布终止了BACE抑制剂atabecestatⅡ/Ⅲ期临床试验。

日前Science 发布重磅新闻称，阿尔兹海默病发病机制领域的奠基性研究涉嫌图像操纵。这或为该领域的药物研发再添一层阴影。

对此，李霞解释，“一方面，该研究指向的是β淀粉样蛋白56，是β淀粉样蛋白中的一小块，而包括礼来、卫材/渤健在内的两款药品，目前临床上更关注的是研究β淀粉样蛋白42，二者之间并不存在必然的联系；另一方面，在图像操纵背后，是不是要完全推翻研究结果，这也是两件事。最后，要强调的是，β淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的病理表现，并不一定是病因，探索促进病理性β淀粉样蛋白发生的原因的研究更为重要。” 

尽管研发难度大，但面对庞大的患者群体和巨大的用药市场需求，阿尔茨海默病仍是不少药企重点布局的赛道。公开数据显示，2020年全球阿尔茨海默病药物市场规模达到了230亿元，预计2026年将达到257亿元，年复合增长率为1.5%。

国内药企方面，恒瑞医药在2023年年报中披露，非肿瘤创新产品中用于治疗阿尔茨海默病的抗Aβ单抗SHR-1707在澳洲的临床试验正在顺利进行；通化金马也在2023年年报中披露，旗下琥珀八氢氨吖啶片已完成揭盲、统计分析报告与临床试验总结报告，下一步将提交新药上市申请。

“如果有有效治疗药物面市，需求应该是十分巨大的。”有患者家属告诉21世纪经济报道记者，其所在的患者家属群，在积极用药治疗阿尔茨海默病患者之外，非药物干预的照护也越来越得到重视。

《蓝皮书》也显示，非药物治疗作为药物治疗的有效补充，在帮助患者保持认知功能和日常生活能力以及改善精神行为症状方面取得一定进展。目前阿尔茨海默病的非药物治疗方法主要集中在认知干预、神经调控、运动疗法等。近年来国内外非药物治疗发展较快，逐渐应用于阿尔茨海默病的临床治疗实践中。