宜明昂科-B(01541)首届研发日 差异化设计寻求CD47突围之路

智通财经APP了解到，5月9日，宜明昂科-B(01541)在上海举办了首届研发日，邀请多位中外血液瘤、淋巴瘤领域的资深专家，与宜明昂科创始人、董事长田文志博士及其团队一起，为业内同仁、投资者和媒体带来了一场围绕CD47和肿瘤免疫治疗的科学盛宴。通过对CD47这个机遇和挑战并存的靶点进行系统的分析，以及公司核心产品CD47靶向药物差异化的分子设计和优异的临床数据分享，为我国抗肿瘤新药的开发提供了充满希望的解题思路。

宜明昂科作为一家科研为导向的生物技术公司，在研产品均围绕先天免疫及适应性免疫布局，主要覆盖肿瘤领域，也针对自身免疫及代谢系统疾病。其中创新CD47靶向药物替达派西普 (Timdarpacept, 项目编号: IMM01) 最具代表性。招股书显示，该产品是国内首个进入临床阶段的SIRPα-Fc融合蛋白，目前替达派西普 (Timdarpacept)正在被开发用于与其他药物联合治疗多种血液瘤和实体瘤。

CD47靶点僵局——高风险与高回报并存

CD47是一个关键的巨噬细胞检查点，在多种肿瘤细胞表面都有表达，其通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，传递“别吃我”信号，从而使其逃逸巨噬细胞的攻击，曾被认为是继PD-1/PD-L1之后潜力巨大的肿瘤免疫靶点。然而，在过去两年时间里，全球范围内不少药企都在CD47靶向药物的研发上折戟。作为CD47靶点先行者的吉利德，其CD47单抗Magrolimab的两个核心临床试验都以失败告终，另外两家大药企艾伯维、罗氏的CD47研发也都碰壁。

究其原因，免不了谈及CD47这个靶点的特殊性。宜明昂科创始人田文志博士在本次研发日上介绍到：“CD47除了在肿瘤细胞表面表达，也在血细胞，尤其是红细胞表面表达，而抗体的高亲和力导致其与红细胞不可避免的结合。即使有的抗体通过设计优化减少跟红细胞的结合，但也很难避免与其它血液细胞结合带来的“抗原沉默”效应，即：由于亲和力过高，受体占位太强，药物进入血液后先与正常血细胞结合。为了使足够的药物能进入肿瘤部位发挥疗效，必须加大剂量，从而增加了安全性风险。”

宜明昂科创始人田文志博士

图1：吉利德公布的Magrolimab亲和力，KD = 2-14.3pM

图2：吉利德公布的Magrolimab外周血受体占位高，导致“抗原沉默”效应，用药剂量高达30mg/kg

此外，也是因为抗体亲和力过强，为了减少对红细胞的杀伤，大部分CD47抗体优先选择Fc端效应较弱的IgG4，既不能充分激活巨噬细胞“吃我”信号，也不能介导ADCC(抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用)和CDC作用(补体依赖的细胞毒性作用)。仅靠抗体阻断“别吃我”信号显然不足以发挥最优的抗肿瘤活性，因此在临床设计上通常都需要与其他能激活“吃我”信号的药物(如赫赛汀、雷莫卢单抗)联用。

破局CD47靶点—— 替达派西普实现疗效和安全性的完美平衡

在CD47靶向药物的攻坚之路上，2015年成立于上海张江的宜明昂科创始人田文志博士早在2010年尚在美国从事抗体药物开发工作时就已开始了对于CD47靶点的探索。凭借对该靶点的深度理解，科学思考和精妙的分子设计，其重点候选产品替达派西普(IMM01)实现了疗效和安全性的完美平衡。

图3: IMM01的分子设计和作用机制

替达派西普是SIRPα-Fc融合蛋白。为解决CD47分子的安全性问题， IMM01与CD47结合区域采用了一个工程化的人类SIRPα结构域，在体外研究中，该结构域显示不与人体红细胞结合，具有很强的安全性优势。此外，对该结构域采取了去糖基化的修饰，降低了分子的免疫原性。IMM01的亲和力KD为~3nM (约为Magrolimab的千分之一)，适中的亲和力使得IMM01的外周血受体占位维持在10-15%的水平(Magrolimab用药后14天为90%以上)，从而避免了抗原沉默，II期推荐剂量仅为2.0 mg/kg(CD47抗体剂量通常在20至45 mg/kg之间)。良好的安全性使得IMM01能够使用更强效的IgG1 Fc片段，同时阻断“别吃我”信号和激活“吃我”信号，充分激活巨噬细胞，实现卓越的单药活性。陆续披露的临床研究数据也进一步证明，或许只是先前的解题思路错了，而并非CD47靶点败了。

2023年12月，替达派西普用于治疗抗PD-(L)1抗体治疗失败后的经典霍奇金淋巴瘤(cHL)的II期临床研究结果已入选了2023年美国血液学会(ASH)年会口头报告。现场数据显示：替达派西普联合替雷利珠单抗治疗既往抗PD-(L)1抗体治疗失败后的cHL患者客观缓解率(ORR)达65.2%，完全缓解率(CR)为17.4%，疾病控制率(DCR)为100%。另外，IMM01联合替雷利珠单抗治疗耐受性良好，没有患者发生因药物相关不良反应导致的永久停药情况。

在本次宜明昂科研发日上，中国医学科学院北京协和医学院血液病研究所王建祥教授分享了替达派西普联合阿扎胞苷治疗初治的高危骨髓增生异常综合征(MDS)适应症的II期数据，在51例可评估的患者中，ORR达到64.7%， CR达到29.4%，在治疗时间超过4个月的患者中，ORR 达到 85.3% ，CR达到44.1%，而在治疗时间超过6个月的患者中，ORR达到87.5%， CR达到54.2%。显示出随着治疗时间的延长，疗效持续提高。

中国医学科学院北京协和医学院血液病研究所王建祥教授

今年6月的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，宜明昂科将有5项临床研究成果展示，其中两项口头报告，分别为：替达派西普联合替雷利珠单抗治疗既往抗PD-(L)1抗体治疗失败后的cHL的II期临床数据及替达派西普联合阿扎胞苷治疗初治的高危MDS适应症的II期临床数据。核心产品两项II期数据成功入选口头报告，表明行业权威对该项目临床数据的高度认可，以及对CD47靶向药物的研发前景的巨大期待。

专注先天和适应性免疫疗法——核心产品进入注册临床，商业化可期

4月17日，宜明昂科宣布，替达派西普联合替雷利珠单抗针对PD-(L)1单抗难治的cHL Ⅲ期临床研究方案获国家药品监督管理局药品审评中心(CDE) 许可，标志着公司在CD47靶向药物研究之路上的重要里程碑。

宜明昂科创始人、董事长田文志博士介绍：“替达派西普通过双重机制充分激活巨噬细胞，可以让“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，并可以通过递呈肿瘤抗原给T淋巴细胞，诱导更多的肿瘤特异性T细胞反应，从而恢复并扩大了患者对替雷利珠单抗的敏感性及疗效反应。另外，临床数据也很好地印证了宜明昂科的科学判断。”

基于IMM01安全有效的分子设计，宜明昂科还研发了几个CD47的双特异性分子，包括IMM0306 (CD47×CD20)，IMM2902 (CD47×HER2)，及IMM2520 (CD47×PD-L1) 。其中IMM0306已经进入II期临床，该项目的两项临床创新研究成果入选了2024年ASCO年会。

此外，公司还布局了其他先天免疫和适应性免疫的相关品种，包括：IMM47 (CD24)、IMM2510 (VEGF×PD-L1)(I期数据将在今年6月ASCO年会上以在线形式展示)、IMM27M (CTLA-4，ADCC+) 及IMM40H (CD70) 等。对于自身免疫和代谢系统疾病，宜明昂科除围绕CD47靶点药物进行相关探索外，亦有布局极具潜力的ActRII靶点。